Omnibusfilm verdeeld over zes hoofdstukken die allen verhalen over het Wilde Westen met de zingende cowboy Buster Scruggs als centrale figuur. In 'Near Algodones' komt een aspirant-bankovervaller lijnrecht tegenover een bankbediende te staan. 'Meal Ticket' volgt twee vermoeide rondreizende mannen. De een is impresario, de ander een artiest zonder armen en benen. Deze reciteert teksten gaande van beroemde poëzie tot de Amerikaanse Onafhankelijkheidsverklaring. In 'The Gal Who Got Rattled' komt een vrouw op een kermiswagen onverwachts in aanraking met de liefde. In 'The Mortal Remains' bevinden drie kibbelende personen zich op een metafysische reis, zonder terugkeer.