Tienerdetective Enola Holmes gaat naar Malta voor haar meest complexe zaak tot nu toe. Haar persoonlijke en professionele leven raken verstrikt terwijl ze een mysterieuze brief onderzoekt die verband houdt met een geheim genootschap en een vermiste aristocraat. Dit dwingt haar om diepere gevaren onder ogen te zien en haar band met Lord Tewkesbury op de proef te stellen. Ondertussen raakt haar broer Sherlock er onwillig bij betrokken en doemt de schimmige figuur van Moriarty op.