Detective William Somerset (Morgan Freeman) heeft nog zeven dagen te gaan alvorens hij met pensioen zal gaan. Hij krijgt de nieuweling David Mills (Brad Pitt) onder zijn hoede om in te werken als zijn opvolger. Ze stuiten al snel op een aantal gruwelijke moordzaken die door het thema 'de zeven hoofdzonden' met elkaar verbonden zijn. Het duo botst qua inzicht en aanpak regelmatig. Daarbij lijkt de moordenaar door zijn ingenieuze werkwijze en uiterst zorgvuldige voorbereiding van de moorden ongrijpbaar.